Библиотека
Эмодепсид – новое действующее вещество в составе антигельминтных препаратов от компании «Байер»: фармакологические свойства и эффективность
Последним достижением компании в области ветеринарной паразитологии стало открытие уникального и абсолютно нового химического класса: циклооктадепсипептидов. На основе комбинации вещества группы циклооктапептидов и известного противоцестодного вещества празиквантела учёными компании Байер был разработан абсолютно новый антигельминтный препарат для кошек в форме капель на холку - ПРОФЕНДЕР.
Наряду с ранее известными препаратами для кошек производства компании «Байер», новый препарат демонстрирует лидирующие позиции компании–производителя в области ветеринарной паразитологии: уникальность действующего вещества, 100% уничтожение паразитов, отсутствие токсического воздействия на организм животных. Также этот препарат отличает революционная для антигельминтных препаратов форма применения: Профендер выпускается в пипетках и наносится на холку животного.
Введение
По данным ряда отечественных и зарубежных исследователей нематодозные инфекции играют всё более значительную роль в развитии различных патологий человека и животных. Так, у человека часто наблюдается миграция личинок круглых гельминтов, основными хозяевами которых являются собаки или кошки. Видоспецифичные гельминты не развиваются в организме человека, однако при пероральном или контакном проникновении личинок аскарид собак и кошек в организм человека, у последнего наблюдается миграция личинок во внутренних органах и под кожей. Описанные явления приводят к развитию множественных поражений тканей, органов и систем, сильнейшему нарушению иммунного статуса, а иногда – к летальному исходу. Наряду с этим, заражённость животных гельминтозами в последние годы сильно возросла. Так, заражённость кошек круглыми гельминтами на сегодняшний день достигает очень высоких показателей: Центральная и Южная Америка – 25,2%, Польша – 39%, Испания – 55,2%, Бельгия – 60%, Ирландия – 42%, Великобритания – 91%, Австралия – 28%, Тасмания – 86%, Россия – от 25% и выше. В связи с вышесказанным, антигельминтная профилактика является одним из важнейших мероприятий в защите здоровья животных: как продуктивных, так и животных, относящихся к группе «домашних любимцев» - собак, кошек и др.
Обзор антигельминтных препаратов
С 1960 годов в мировой практике антигельминтной терапии использовалось три группы препаратов:
Бензимидазолы. Тиабендазол – первое вещество этой группы препаратов стало доступно для практикующих врачей в 1963 году. Действующие вещества этой группы широко использовались в антигельминтной терапии продуктивных животных, мелких домашних животных и лошадей. Также бензимидазолы активно использовались в медицине.
Агонисты ацетилхолиновых рецепторов (левамизол, пирантел, морантел и оксантел). В основном использовались в антигельминтной терапии человека.
Макроциклические лактоны (милбемицин и ивермектин).
Появление этой группы в середине 70-х годов стало революцией на рынке защиты здоровья животных. Общим свойством этих веществ была способность уничтожать эндо- и эктопаразитов. В первое время макроциклические лактоны входили только в состав препаратов для продуктивных животных. В последние годы научными исследованиями и на практике была доказана возможность включения этой группы веществ в состав препаратов для мелких домашних животных для контроля развития круглых гельминтов и наружных паразитов: блох, вшей, власоедов, подкожных и ушных клещей. В человеческой медицине используют только одно вещество этой группы – ивермектин - для контроля развития филяриоза, чесотки и педикулёза.
Не смотря на успехи учёных в области разработки препаратов для антигельминтной терапии животных, всё чаще появляются сообщения практикующих врачей о развитии резистентности к существующим препаратам. Так, во многих странах бензимидазолы уже абсолютно неэффективны для антигельминтной терапии овец, коз и лошадей. Резистентность к левамизолу и другим представителям группы агонистов ацетилхолиновых рецепторов выявлена у трёх видов гельминтов овец и коз, двух нематод крупного рогатого скота и у одного вида нематод лошадей. В последнее время ветеринарные врачи, работающие с мелкими домашними животными, отказываются от использования левамизола и ивермектина в связи с участившимися случаями отсутствия ожидаемого эффекта после их использования. Снижение популярности левамизола также связано с его способностью воздействовать не только на ЦНС гельминтов, но и на ЦНС теплокровных животных.
Таким образом, к настоящему времени назрела необходимость в появлении принципиально нового действующего вещества, обладающего высокой антигельминтной активностью, способного преодолеть устойчивость паразита, наблюдающуюся при использовании действующих веществ предыдущих поколений.
Открытие циклооктадепсипептидов
В 1992 году появились первые отчёты о выделении нового действующего вещества, относящегося к классу N-метилированных 24-х-членных циклоокттадепсипептидов. В 1990 году японскими учёными было выделено новое вещество PF 1022A – продукт жизнедеятельности грибковой микрофлоры, обитающей на листьях цветов камелии. К 1993 году учёными компании Байер было получено полусинтетическое производное РF 1022A, получившее патентное название эмодепсид.
Антигельминтная активность PF 1022A изучалась в нескольких лабораторных и клинических исследованиях.
Первые результаты были получены в 1991 году после обработки этим препаратом в дозе 2 мг/кг цыплят против Ascarida galli. В данном исследовании препарат показал 100%-ную эффективность. Затем в 1992 году последовала серия опытов, изучающих активность PF 1022A против токсокар собак и кошек: препарат был эффективен в дозе 0,2 мг/кг при оральном применении.
Опубликованный в 2000 году отчёт об испытаниях PF 1022A содержал информацию, доказывающую высокую эффективность эмодепсида против большинства разновидностей круглых гельминтов на различных стадиях их развития у различных видов животных.
Эффективность препарата была доказана в том числе на видах гельминтов, резистентных к левамизолу, ивермектину и фебантелу, что ещё раз доказывает, что данное вещество является принципиально новым, обладающим уникальным механизмом действия.
Механизм действия
Эмодепсид имеет совершенно новый принцип воздействия на нематод, отличный от действия ранее используемых для дегельминтизации действующих веществ.
Эмодепсид оказывает воздействие на пресинаптическую часть нейро-мышечного синапса, где он взаимодействует с латрофилиновыми пресинаптическими рецепторами, активируя сигнальную трансдукцию протеинов и фосфолипаз, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция и диацитиллглицерола. После проникновения в межсинаптическое пространство, эмодепсид активирует выделение нейропептида, оказываеющего воздействие на постсинаптические рецепторы, в результате чего происходит угнетение глотательной и двигательной способности нематод. В результате после ослабления мышечного тонуса и обездвиживания нематод происходит их гибель. Действие эмодепсида является резко видоспецифичным, так как латрофилиновые рецепторы нематод имеют строение, принципиально отличающееся от устройства рецепторов теплокровных животных.
Фармакокинетика
Для изучения фармакокинетики эмодепсида до клинических испытаний на кошках был проведён ряд опытов на крысах, направленных на исследование механизмов всасывания, распределения и выделения из организма животных данного вещества.
Исследования с использованием метода меченых атомов показали, что 45-56 % действующего вещества выделяется из организма в неизменной форме, остальная часть эмодепсида подвергаается незначительным изменениям. Отработанное действующее вещество выделяется с желчью в кишечник животного и выводится из организма с фекалиями. Период полураспада эмодепсида: 39-51 часов после орального или внутривенного применения.
Спектр активности
Опыты по определению спектра воздействия на паразитов показали эффективность эмодепсида против различных видов круглых гельминтов у различных видов животных. Эффективность воздействия на личиночные стадии варьировала в зависимости от вида животных и паразитов. При использовании эмодепсида для дегельминтизации кошек, происходит уничтожение всех взрослых и личиночных форм гельминтов:
Toxocara cati
Toxascaris leonina
Ancylostoma tubaeforme
Безопасность
В серии опытов по безопасности эмодепсида была доказана низкая токсичность этого действующего вещества. В опыте на крысах дозы эмодепсида в 20 раз превышающие терапевтические не вызывали никаких побочных эффектов. ЛД50 равнялась 50 терапевтическим дозам в опыте на крысах и 250 терапевтическим дозам в опыте на мышах. Не было выявлено местнораздражающего действия эмодепсида при нанесении его на кожу в дозе в 200 раз превышающей терапевтическую оральную дозу. Исследования in vitro и in vivo доказали также отсутствие мутагенного и эмбриотоксического действия препарата.
Профендер. Новое ДВ. Новый антигельминтный препарат.
После проведения многолетних опытов по изучению фармакологии и токсикологии нового действующего вещества – эмодепсида, учёные компании Байер сделали вывод о возможности использования его для лечения гельминтозов животных. Эмодепсид положил начало новому этапу развития антигельминтных препаратов для животных. Новое действующее вещество имело особую актуальность в связи с участившимися случаями резистентности нематод к ранее используемым препаратам. Перед учёными стояла непростая задача: разработать принципиально новый препарат: удобный в применении, нетоксичный и эффективный. Решением стала разработка антигельминтного препарата для кошек Профендер, в состав которого вошел новый нематоцид эмодепсид и известный цестодоцид празиквантел. После первоначальных исследований стабильности композиции указанных действующих веществ учёными был проведён ряд тестов, направленных на подбор концентрации каждого действующего вещества в препарате. Исследования показали, что против круглых гельминтов эффективна доза эмодепсида 1-2 мг на 1 килограмм веса кошки. Для достижения лечебного эффекта при эхинококкозе дозировка празиквантела составила 8 мг/кг, однако для 100% уничтожения дипиллидий потребовались более высокие дозы действующего вещества. Концентрация сочетания эмодепсида и празиквантела в Профендере была подобрана на основе дозировок этих действующих веществ, однократного применения которых было достаточно для достижения 100% эфективности (уничтожение всех гельминтов). Профендер содержит 2,14% эмодепсида и 8,58% празиквантела и дозируется из расчета 0,14 мл/кг, что соответствует 2 мг/кг эмодепсида и 12 мг/кг празиквантела. Препарат не оказывает токсического воздействия на организм животных в рекомендованных и в 3 раза превышающих рекомендованные дозах, разрешён к применению беременным и лактирующим кошкам, а также котятам в возрасте старше 8 недель.
Ниже приведены результаты ряда контрольных испытаний препарата Профендер.
Все испытания проводились при наличии опытной и контрольной группы животных. Все животные, принимающие участие в опытах являлись домашними кошками, получали идентичный рацион питания в соответствии с возрастом и весом. Для получения максимально достоверных результатов исследования, ветеринарные специалисты, проводящие осмотр животных до и после опыта, а также персонал, ежедневно контролирующий состояние животных и лаборанты, исследующие фекалии животных на наличие гельминтов не были проинформированы о ходе проведения опыта и исследуемом препарате. Плацебо, применяющееся на контрольной группе животных, имело идентичную Профендеру упаковку и физико-химические свойства.
Эффективность против T. cati
Опыт 1,показал хорошую переносимость препарата Профендер в трёх различных дозировках и 100% эффективность всех предложенных доз при искусственном заражении животных (включая самую низкую: 1,5 мг /кг). На десятый день испытаний в фекалиях ранее инфицированных животных не было обнаружено паразитов. Согласно результатам Опыта 2, повышение дозы эмодепсида и празиквантела никак не изменяло эффективность препарата. Это с одной стороны доказывало то, что действие эмодепсида никак не зависит от сочетанной с ним дозы празиквантела, а с другой стороны указывало на то, что рекомендованная доза препарата обладает 100% нематоцидной активностью.
Опыт 3 ещё раз доказал 100% эффективность рекомендованных доз Профендера против взрослых форм T. Cati.
Опыты 4 и 5 доказали эффективность Профендера против личиночных форм токсокар при заражении котят яйцами гельминтов. На 19-й день после обработки Профендером наблюдалась 96% эффективность препарата против личиночных форм токсокар, на 28-29-й день была зафиксирована 100% эффективность.
Эффективность Профендера против гельминтов T.leonina.
Кошки в опыте 6 были обработаны Профендером на 45-й день после заражения их гельминтами, в Опыте 7 обработка препаратом проводилась на 70-й день после заражения животных. В обоих случаях была достигнута более чем 98%-ная эффективность препарата в отношении взрослых форм гельминта. В опытах 8 и 9 была доказана 100% эффективность препарата против L4 стадий развития личинок T.leonina.
Таким образом, Профендер – капли на холку для уничтожения гельминтов кошек – доказал свою эффективность против личиночных и взрослых форм круглых гельминтов. Препарат может применяться с целью лечения и профилактики нематодозов кошек. В сравнении с использованием оральных форм антигельминтных препаратов, обработка кошек Профендером никак не связана с развитием стресса у животного, что в значительной мере облегчает процесс дегельминтизации.